Depuis des temps reculés, LE CONSEIL maintient l'équilibre de la réalité. Les CAVALIERS sont ses bras armés : il s'agit de Nephilim (puissantes créatures nées de l'union contre nature entre anges et démons) qui ont juré allégeance au Conseil et ont été dotés de pouvoirs incommensurables. Cependant, leur histoire est tragique : les cavaliers reçurent l'ordre d'utiliser cette puissance pour éradiquer leur propre espèce. S'ensuivit une bataille sanglante sur Éden. Obéissant au Conseil, les cavaliers massacrèrent les Nephilim.

Encore sous le choc des événements ayant secoué Éden, GUERRE et DISCORDE se voient confier une nouvelle mission : LUCIFER, roi démon mystérieux et retors, se prépare à rompre l'équilibre en conférant des pouvoirs aux maîtres-démons de l'Enfer. Guerre et Discorde doivent traquer ces démons, rassembler des informations et démêler l'écheveau d'une conspiration démoniaque menaçant de perturber irrémédiablement l'équilibre et la trame même de la création.

DARKSIDERS GENESIS est un jeu d'action/aventure où vous devrez faire la loi en Enfer à coups de pistolet et d'épée. Genesis offre un premier aperçu du monde de DARKSIDERS avant les évènements du premier titre. De plus, il introduit le quatrième et dernier cavalier de l'Apocalypse, DISCORDE, ainsi qu'un gameplay coopératif, disponible pour la toute première fois dans l'histoire de la série.